2024年7月30日，在《Drug design,development and therapy》上發(fā)表一篇名為“Ceftazidime-Avibactam as a Salvage Treatment for Severely Infected Immunosuppressed Children”的研究論文，本研究旨在評估頭孢他啶-阿維巴坦（CAZ/AVI）作為嚴重感染免疫抑制兒童的挽救治療的療效和安全性。

一、研究背景

頭孢他啶-阿維巴坦（CAZ/AVI）是第三代頭孢菌素頭孢他啶和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦的新型組合，對許多表達Ambler A類、C類酶、一些D類酶和許多耐藥銅綠假單胞菌（PA）分離株表現(xiàn)出高體外活性，但不具有攜帶B類金屬β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌（GNB）。CAZ/AVI的上市后經(jīng)驗也被證明是治療成人碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌（CRE）和其他耐多重耐藥革蘭氏陰性菌（MDR-GNB）感染的寶貴選擇。幾項針對患有血液系統(tǒng)疾病和器官移植的成人病例研究也證明了CAZ/AVI對MDR-GNB感染的療效。然而，一些臨床結(jié)果并沒有為其使用提供足夠的支持。兒科人群對CAZ/AVI的經(jīng)驗很少。只有兩個患有血液系統(tǒng)疾病和肝移植的兒科患者病例系列顯示CAZ/AVI成功治療MDR-GNB和CRE感染。更多案例的積累將有助于改善CAZ/AVI的使用體驗。同時，許多危重和免疫抑制兒童無法獲得陽性GNB培養(yǎng)，尚不清楚CAZ/AVI是否是一種有效且安全的經(jīng)驗挽救選擇。最近一項關(guān)于CAZ/AVI治療成人血液癌患者MDR-GNB感染的綜述也呼吁進行更多研究，以評估CAZ/AVI在這一弱勢群體中的經(jīng)驗應用。

二、數(shù)據(jù)來源

這是一項單中心回顧性病例系列研究。納入2019年9月至2022年7月期間接受CAZ/AVI至少48小時的患者。納入標準為：（1）年齡<18歲;（2）治療CAZ/AVI至少48小時。排除標準為：（1）接受CAZ/AVI治療少于48小時的患者;（2）因違背建議而未能繼續(xù)CAZ/AVI治療;（3）當商業(yè)化抗菌藥物敏感性測試存在不敏感性證據(jù)時，不恰當?shù)亻_出CAZ/AVI。根據(jù)電子病歷收集這些患者的臨床信息。

三、研究方法

采用描述性統(tǒng)計總結(jié)患者特征。連續(xù)數(shù)據(jù)表示為標準差±平均值或中位數(shù)和四分位數(shù)范圍，并根據(jù)數(shù)據(jù)分布是正態(tài)還是非正態(tài)，采用獨立t檢驗或Wilcoxon秩和檢驗比較連續(xù)變量。分類變量以數(shù)字和百分比表示。Fisher精確檢驗（雙尾檢驗）用于比較分類變量。對于病例匹配對，使用Wilcoxon符號秩和McNemar檢驗來比較特征和結(jié)果的差異。P值< 0.05被認為具有統(tǒng)計學意義。

四、主要結(jié)果

1.微生物學結(jié)果

25例患者中有12例（48.0%）確診GNB感染。表2共列出了15種分離株。肺炎克雷伯菌（KP）感染共4個病程，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）1例，碳青霉烯類敏感KP（CSKP）3例。PA感染發(fā)生在9個病程中，其中4個耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）和6個碳青霉烯類敏感PA（CSPA）在5個病程中出現(xiàn)。在患者7中，在CAZ/AVI輸注的第五天觀察到頭孢他啶最低抑制濃度（MIC）升高（從2μg/mL增加到≥64μg/mL）的CSPA分離株。在患者8中，PA分離株在不同病程中從CRPA變?yōu)镃SPA?；颊?同時感染了碳青霉烯類耐藥鮑曼不動桿菌。根據(jù)由14個KP和PA組成的敏感性曲線（表2），5個（35.7%）對碳青霉烯類耐藥，3個（21.4%）對CAZ不敏感。

2.治療方案臨床反應評估

5例患者因反復感染接受2個療程的CAZ/AVI給藥（患者8為面部蜂窩織炎，患者11為腸粘連，患者15、23和24為BSI），間隔時間分別為44天、4天、15天、24天和21天，在第一個療程停止后。共評估了30個療程的CAZ/AVI，均為既往抗GNB抗菌藥物失敗后的挽救性治療。碳青霉烯類（40.0%，12/30）、替加環(huán)素（40.0%，12/30）、阿米卡星（36.7%，11/30）和多粘菌素B（33.3%，10/30）是CAZ/AVI之前最常用的抗生素處方。10個療程（33.3%，10/30）個療程的CAZ/AVI作為GNB單藥治療，20個療程（66.7%，20/30）療程與GNB抗生素聯(lián)合使用，主要是多粘菌素B（45.0%，9/20）、碳青霉烯類（30.0%，6/20）、阿米卡星（20.0%，4/20）和替加環(huán)素（20.0%，4/20）。CAZ/AVI治療的中位持續(xù)時間為8.5（5.8,11.5）天。15個（50.0%，15/30）療程出現(xiàn)臨床改善，包括3個單藥治療和12個聯(lián)合治療，其中大部分使用多粘菌素B（40.0%，6/15）。絕大多數(shù)微生物反應天數(shù)在2至4天之間，患者7為18天。

為了探索與臨床反應相關(guān)的可能因素，分析了25名患者最初25個療程的數(shù)據(jù)，以避免個體第二個療程的數(shù)據(jù)不獨立（表3和4）。與未恢復GNB的組（23.1%，3/13）相比，確診 GNB 病原體的患者表現(xiàn)出更好的臨床反應，為66.7%（8/12） （P = 0.047）。在其他特征上，如年齡、性別、首日pSOFA評分、CAZ/AVI治療持續(xù)時間、中性粒細胞減少癥、臨床標志物（包括IL-6、IL-10和hsCRP）、基礎(chǔ)疾病、原發(fā)感染類型、移植、感染性休克或治療選擇（單藥治療或聯(lián)合治療））在臨床反應結(jié)果方面沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。

CAZ/AVI治療開始后14 d、30 d和90 d觀察時間點的全因死亡率分別為24.0%（6/25）、28.0%（7/25）和44.0%（11/25）。由于樣本量較小，本研究采用單因素分析代替多因素logistic回歸來探討與死亡率相關(guān)的因素。14天死亡率與沒有確診的GNB病原體（100% vs 0%，與GNB康復組相比，P=0.004）顯著相關(guān)（表3），以及以腹腔內(nèi)感染（IAI）和醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）為主要感染部位（100% vs 0%，分別與血流感染（BSI）和皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（SSSI）組相比，P = 0.001）（表4）。30天死亡率與沒有確診的GNB病原體（85.7% vs 14.3%，P = 0.024）、CAZ/AVI治療第一天較高的pSOFA評分（7 vs 4，P=0.041）、移植史（85.7% vs 28.6%，P=0.024）（表3）和HAP作為主要感染部位（100% vs 0%，與SSSI組相比，P=0.001）（表4）。其他特征（如基礎(chǔ)疾病、CAZ/AVI持續(xù)時間、炎癥生物標志物、單一療法或聯(lián)合療法等治療選擇）在組間沒有顯著差異。

3.病例匹配分析

12個病例匹配對的特征和結(jié)果如表5和S3所示。對照組的大多數(shù)患者接受了含有碳青霉烯類藥物的抗生素。包括臨床反應、14天死亡率和30天死亡率在內(nèi)的結(jié)局沒有顯著差異。

五、文章小結(jié)

CAZ/AVI可用作GNB康復的免疫抑制兒童的挽救性治療選擇。經(jīng)過仔細評估，我們提供了CRKP或CRPA相關(guān)SSSI的CAZ/AVI治療的支持性經(jīng)驗。當將CAZ/AVI應用于免疫抑制且GNB未恢復的嚴重疾病或以HAP為主要感染部位的兒童時，應謹慎。